رسم خارطة للجينوم السرطاني " "مشنركة في حملة كلنا ضدالسرطان "

مجتمع رجيم / معاً ضد السرطان .. من أجل الوقاية والعلاج

كتبت : ~ عبير الزهور ~

[frame="1 70"]
مقالة مهمة للتعريف برسم خارطة للجينوم السرطاني

رسم خارطة للجينوم السرطاني(*)
إن تحديد الجينات المسببة للسرطان سوف يساعد على
إيجاد سبل جديدة عبر المجال المعقد للسرطانات البشرية.
<S.F.كولينز > ـ <D.A.باركر>

«من الضروري التركيز على الجينوم الخلوي(1) إن أردنا بالفعل أن نعلم أكثر عن السرطان.» وقد ذكر ذلك <ريناتو دولبّيكو> [الحائز على جائزة نوبل قبل أكثر من عشرين عاما] في واحدة من أولى المقالات التي دعت إلى إقامة ما يسمى مشروع الجينوم البشري(2).
وقد أعلن <دولبيكو> [وهو أحد الباحثين الرواد في السرطان]، في مجلة ساينز Science عام 1986 «أن العالم الآن على منعطف في هذا المجال.» وقد أوضحت الاكتشافات السابقة بصورة واضحة أن أغلب الخلل السلوكي الذي أظهرته الخلايا السرطانية نابع من التلف الذي يصيب الجينات المختلفة وما يتبع ذلك من تغير في وظائفها. ويقول <دولبيكو>: «إننا أمام خيارين: إما محاولة اكتشاف الجينات المهمة في الخباثة(3) السرطانية بمقاربة متدرجة أو القيام بتحديد التسلسل الجيني للجينوم بأكمله.

نظرة إجمالية/ علاقات السرطان(**)

إن التغيرات في تركيب الجينات أو نشاطها يمكن أن تفسر السلوك الخبيث للخلايا السرطانية.
وتحديد الجينات المرتبطة ببعض أنواع السرطان قد أدى فعلا إلى تطوير وسائل التشخيص والعلاج.
وإن أطلس الجينوم السرطانيThe Cancer Genome Atlas يعد مبادرة عظيمة ستؤدي حتمًا إلى تحديد جميع التغيرات الجينية في الأنواع المختلفة للسرطان، بحيث يمكن استهداف الجينات المسببة للسرطان مباشرة.
إن <دولبيكو> وآخرين في الجماعة العلمية تمكنوا من فهم حقيقة أن تحديد التسلسل الجيني للجينوم البشري، رغم كونه إنجازا عظيما في حد ذاته، لا يعدو كونه الخطوة الأولى على طريق البحث المؤدي إلى المعرفة الكاملة للأسباب البيولوجية للسرطان. والآن بعد النجاح في الوصول إلى التسلسل الكامل للقواعد النكليوتيدية(4) في الحمض النووي الطبيعي للإنسان، فإن العلماء في حاجة إلى القيام بتصنيف الجينات البشرية المختلفة طبقا لوظائفها، مما قد يساعد على كشف الدور الذي تؤديه الجينات في السرطان. وبذلك تكون قد تحققت رؤية <دولبيكو> على مدى عقدين من الزمن. وفي خلال فترة زمنية لم تتعد الثلاث سنوات بعد استكمال مشروع الجينوم البشري، بدأت الهيئات القومية للصحة بتبني المرحلة التجريبية بصورة رسمية، وذلك لعمل كتالوگ توضيحي يبين التغيرات الجينية في حالات السرطان، سُمي أطلس الجينوم السرطاني (TCGA).
إن السبب الرئيسي وراء الاهتمام بهذا العمل على نطاق بيولوجي واسع وبصورة ملحة وعاجلة هو الزيادة الواضحة في مداهمة السرطان للصنف البشري؛ فأكثر من1500 أمريكي يموتون يوميا من السرطان، أي بمعدل شخص واحد كل دقيقة. ومن المنتظر أن يتزايد هذا المعدل بصورة مطردة مع مرور الزمن، ما لم يحاول الباحثون اكتشاف بعض نقاط الضعف في الخلايا السرطانية وإيجاد الخطط الملائمة لمهاجمة هذه الأهداف.
وللنجاح في هذا المضمار، يتطلب تسويغُ مشروع بحث بهذا الحجم أكثرَ من الرغبة في الحد من معاناة البشر. فعند تطبيق هذا المشروع على 50 من أكثر أنواع السرطان انتشارا، فإن هذا المجهود البحثي يعادل ما يقرب من عشرة آلاف مشروع جينوم بشري إذا أخذ في الاعتبار محض حجم الدنا DNA الذي سيسلسل.
جينات مريضة(***)
إن الفكرة القائلة بأن التغيرات التي تطرأ على الجينوم الخلوي، تكمن في وسط جميع أشكال السرطان، ليست بالفكرة الجديدة. فمنذ اكتشاف جينة بشرية مشيّعة للورم السرطاني عام 1981، والمسماة أنكوجينة oncogene، صار العلماء أكثر يقينا بأن السبب الأولي للإصابة بالسرطان هو حدوث طفرات في جينات معينة، نتيجة للتعرض للسموم أو الإشعاع أو عن طريق عمليات تصحيحية خاطئة للدنا DNA أو نتيجة أخطاء تحدث عند انتساخ الدنا قبل الانقسام الخلوي. وفي حالات نادرة نسبيا، تحدث طفرة مؤهبة للسرطان في جينة يرثها الفرد من أجداده.

وهذه الطفرات، أيا كان سببها، تؤدي إلى خلل في المسارات البيولوجية، بطرق تؤدي إلى نمو خلوي غير مضبوط، وهو صفة مميزة للسرطان، كما أنه من العلامات الأخرى للخباثة، مثل: اختراق النُّسُج المجاورة والانتقال إلى أجزاء أخرى في الجسم. كما أن بعض الطفرات قد تعطل بعض الجينات التي تقوم عادة بحماية الجسم ضد السلوك الخلوي غير الطبيعي، في حين تعمل طفرات أخرى على زيادة نشاط الجينات المُمزِّقة. ومعظم الخلايا تتعرض على الأقل لبعض هذه التغيرات وذلك قبل أن تتحول إلى خلايا سرطانية ـ وهذه سيرورة قد تستغرق سنوات طويلة.
وعلى مدى العقدين السابقين قامت مجموعات بحثية كثيرة باستخدام طرق رائدة في مجال البيولوجيا الجزيئية، وذلك للكشف عن الطفرات في الجينات التي يمكن أن تؤثر في الأنماط الطبيعية للنمو والسلوك الخلويين. وقد نجحت أبحاث هذه المجموعات في اكتشاف نحو 350 جينة ثبت ارتباطها بالسرطان، مما أدى إلى تبصرات مهمة كثيرة حول هذا المرض ذي الطبيعة الشيطانية. وقد أعدّ فريق<M.ستراتون> [في المعهد W.T.S.I بكامبردج في إنكلترا] قاعدة بيانات أساسية لهذه التغيرات أسماها كوزميك( COSMIC ( 5. لكن ليس هناك من يتصور أنها القائمة الكاملة لتلك التغيرات.

مسارات عديدة مؤدية إلى السرطان(****)
إن الخلل الوظيفي للجينات يكمن وراء قدرة الخلايا السرطانية على تخطي جميع الضوابط المنظمة للسلوك الخلوي. ولأن الپروتينات الناتجة من بعض الجينات تقوم بتنظيم وظائف بعض الجينات الأخرى، فإن طفرة(6) تسبب وقف أو زيادة نشاط جينة واحدة، يمكنها أن تحدث عدة تأثيرات في توازن الخلية (كما هو مبين في الرسم أدناه). ومع ذلك تحتاج الخلايا عادة إلى أن تُلْحم عدة طفرات مؤهبة للسرطان، أو أنكوجينية (مكونة للورم) oncogenic، في عدة جينات منفصلة لتكتسب الخواص المميزة للخباثة (الإطار في اليسار). وبتحديد جميع الجينات التي يمكن لتحويرها أن يولّد تلك الصفات المميزة إذا ما اكتشف يوما أي الطفرات التي تقود فعلا إلى الإصابة بنوع معين من السرطان، يمكن تعيين أكثر الطرق فاعلية في مواجهة السرطان.

دورة معقدة
إن التفاعلات الجزيئية المعقدة وغير الطبيعية في الخلية البشرية يمكن النظر إليها كشبكة من المسارات المتوازية والمتقاطعة. والرسم المبسط (في اليسار) يمثل أحد هذه المسارات التي تحفز التكاثر الخلوي، الذي يبدأ بعائلة مستقبلات عامل النمو البشري(EGFR) في الجدار الخلوي. وتنشيط أفراد هذه العائلة بوساطة مجموعة من عوامل خارج الخلية، يرسل إشارات إلى المزيد من الجينات والپروتينات، ما يؤدي في نهاية المطاف إلى تحفيز الخلية على «النمو» عن طريق الانقسام.
طفرات أنكوجينية (مكونة للورم)
في جزء كبير من الأورام السرطانية في الرئة والثدي، تكون أفراد عائلة الجيناتEGFR مُطَفَّرة أو مضاعفة، وهذا يزيد من عدد أو وظائف المستقبلات التي تكوّدها، مما يمعن في تنشيط مسار النمو. كذلك فإن التغييرات في الجينة B-RAF المشاهدة في70% من الأورام القتامية الخبيثة، يمكن أن تزيد من نشاط الخلية. والجينة RAS المُطَفرة في كثير من أنواع السرطان يمكنها أيضا التأثير في نمو الخلية وكذلك المسارات المتقاطعة. فمثلا، التدخل في برنامج انتحار خلوي من شأنه عادة تدمير الخلايا التالفة.

مواصفات تمييزية للسرطان
إن القدرات غير الطبيعية الست التالية مجتمعة تمنح السرطان قوته القاتلة التي تتعدى النسيج الذي نشأ فيه إلى باقي أجزاء الجسم.
اكتفاء ذاتي في مؤشرات النمو
تقوم الخلايا السرطانية بتكبير إيعازات cues النمو الخارجية أو تُصدر إيعازات خاصة بها.
عدم التأثر بالإيعازات المضادة للنمو
تصبح الخلايا السرطانية صماء فيما يختص بإيعازات التسكين الصادرة عن النُّسج المجاورة.
تحاشي انتحار الخلايا
إبطال أو التغلب على الآليات التي تستحث أو تنفذ برنامج التدمير الذاتي في الخلايا التالفة.
قدرة لانهائية على الانتساخ
تتملص الخلايا السرطانية من الحدود الفعلية على عدد المرات التي يمكن للخلية العادية أن تنقسم فيها.
نمو مستدام للأوعية الدموية
تقوم الأورام السرطانية ببث إشارات من شأنها تعزيز تطوير أوعية دموية جديدة للإمداد بالأكسجين والمغذيات.
انتشار وتنقل سريعان
لا تستجيب الخلايا السرطانية إلى العديد من الإيعازات والقوى المسؤولة عن استقرار الخلية في مكانها وعدم انتقالها أو اقتحامها لنسج أخرى.
منقولة عن «المواصفات التمييزية للسرطان»
المنشورة في مجلة الخلية، العدد 100، الشهر1 /2000.

تجزئة خلايا سرطان الرئة

لذا فالسؤال الذي يطرح نفسه هو: هل من المنطقي الاستمرار على نطاق محدود في اكتشاف التغيرات السرطانية في الجينوم، في حين أن العالم يمتلك الآن الإمكانات التي تسمح بزيادة كبيرة في مجال وسرعة الاكتشاف؟ وفي السنوات الأخيرة، ظهر عدد من الأفكار والأدوات والتقانات التي أقنعت العديد من العقول الرائدة في مجال السرطان والبيولوجيا الجزيئية، بأنه آن الأوان لعمل جماعي، يتسم بالمنهجية والوضوح، في عمليات البحث المختلفة في جينومية السرطان the genomics of cancer.
وبالفعل أقام مشروع الجينوم البشري قاعدة تأسيسية للمشروع TCGA، وذلك عن طريق توفير التسلسل الجيني القياسي لثلاثة بلايين زوج من قواعد الدنا في جينوم النسج البشرية العادية. والمطلوب الآن هو مبادرة أخرى للبدء بمقارنة سلاسل الدنا والخواص الفيزيائية الأخرى للجينوم في خلايا عادية مع تلك السرطانية، وذلك لتحديد التغيرات الجينية الرئيسية التي تشكل ملامح السرطان الأساسية [انظر الإطار في الصفحة المقابلة].
وقد أوضح مشروع الجينوم البشري أهمية العمل الدولي الجماعي في البيولوجيا على نطاق واسع، وذلك لتجميع المصادر والإسراع في الاكتشافات العلمية. ويسعى المشروع TCGA لتحقيق مشاركات مشابهة.
وأخيرا، يمكن القول إن مشروع الجينوم البشري نجح في إحداث تقدم هائل يعتد به في التقانات المستخدمة لسلسلة وتحليل الجينومات. وعند بداية ذلك المشروع عام 1990، مثلا، كانت تكلفة سلسلة الدنا تزيد على 10 دولارات لكل زوج منتهٍ من القواعد النكليوتيدية، وتضاءلت هذه التكلفة حتى وصلت اليوم إلى أقل من «پني» واحد للقاعدة الواحدة. ومن المتوقع أن تنخفض التكلفة أكثر من ذلك مع ظهور طرائق أكثر تطورا لعملية السلسلة الجينية [انظر: «جينومات للجميع»،مجلة العلوم، العدد 10 (2006)، ص 20]. وبسبب هذه وغيرها من التقانات المتطورة المستخدمة في المشروع TCGA والتي كانت ضربا من الخيال في السنوات القليلة الماضية، وقد صارت اليوم أكثر الطرق فاعلية وأقلها تكلفة في تحديد العوامل الجينومية العديدة المرتبطة بالسرطان.
براهين مفهوم(*****)
بالطبع فإن توافر أكداس من البيانات عن السرطان ليس ذا قيمة كبيرة من دون دليل على أن المعرفة الشاملة عن الأصل البيولوجي للسرطان قد أحدثت بالفعل أثرا واضحا في معالجة المصابين بهذا المرض. فكثير من التطورات العلمية الحديثة قد قدم بالفعل البرهان على أن تحديد تغيرات جينية معينة في الخلايا السرطانية يمكن بالفعل أن يؤدي إلى تحسين طرق التشخيص والعلاج والوقاية من هذا المرض. وهذه التطورات توافر لمحات مشجعة عما هو آت، وتبين أيضا كيف أن الخطوات نحو الأهداف المرجوة هي فعلا معقدة ومكلفة وتحتاج إلى وقت طويل.
وفي عام 2001، عندما بدأ المعهد( W.T.S( 7 باستخدام التقانات الخاصة بالجينوم لاستكشاف السرطان، كان أول تطبيق للمشروع هو الاستخدام الأمثل لنظم المعلومات في عمليات تشمل تحديد التسلسل الجيني لعشرين جينة في 378 عينة سرطانية. لكن مجموعة البحث توصلت بعد عام إلى اكتشاف مهم، وهو حدوث طفرة في جينة سميت B-RAF، وذلك في 70% من حالات الأورام القتامية الخبيثة التي جرت دراستها. وقد أدى ذلك إلى توجيه أنظار العديد من الباحثين إلى هذا الاكتشاف باعتباره هدفا جديدا يمكن أن يحقق علاج أكثر أنواع سرطانات الجلد تسببا في الوفاة. لذا جرت دراسة العديد من المحاولات ابتداء من الأدوية الكيميائية الكلاسيكية المعروفة حتى الجزيئات التداخلية الصغيرة للحموض الريبونيوكليكية(8) في كل من فئران التجارب أو الخطوط الخلوية(9) التجريبية، وذلك للتأكد مما إذا كانت هذه الاعتراضات والتداخلات قادرة على إيقاف أو الحدّ من نشاط الجينة B-RAF أو تثبيط پروتين، يسمى ميك MEK، يجري إفرازه بكميات غزيرة نتيجة لحدوث الطفرة في هذه الجينة. ولم تنقض خمس سنوات حتى أن أكثر الطرق العلاجية الواعدة كانت قد دخلت بالفعل في مرحلة الاختبارات السريرية.
وقد قامت مجموعات بحثية أخرى بدراسة التغيرات الطفرية في جينات معروفة بارتباطها بسرطانات، مثل سرطان الثدي والقولون وسرطانات الدم والغدد الليمفاوية وغيرها، وذلك لتطوير الطرق البيولوجية المستخدمة في تشخيص الأمراض والتكهن بحدوثها، كاستجابة مريض بعينه لنوع محدد من العلاج، وكذلك تطوير طرق العلاج واستخدام أحدثها.
فمثلا، إن الدواء گليفك Gleevec يقوم بتثبيط إنزيم يجري إفرازه بواسطة جينة مطفرة مكونة من التحام جينتين هما BCR وABL، وهي التي تسبب سرطان الدم الميلوگوني(10) المزمن. وقد أظهر هذا الدواء أثرا فعالا في علاج هذا النوع من السرطان، وكذلك في علاج سرطانات أخرى أكثر تعقيدا من الوجهة الجينية، مثل الورم السدري(11) للجهاز الهضمي وأنواع أخرى نادرة نسبيا تشتمل على إنزيمات مشابهة. والهيرسپتين herceptin، وهو مركب يستهدف پروتينا يسمى HER2، أثبت نجاحه في معالجة سرطان الثدي، حيث تجري عملية تكاثر غير عادية للجينة HER2 تتسبب في زيادة في إفراز الپروتين المستقبل.
كما تمت دراسة تأثير أدوية مثل إيريسّا(12) وتارسيف ا(13) في علاج سرطان الرئة، والدواء فاستين (14) في علاج سرطان الرئة والقولون وغيرها، وذلك عن طريق وضع استراتيجيات لاختيار خطط علاجية مبنية على تغيرات طفرية في الجينات المعنية. مثل هذه التطبيقات، سواء في التشخيص أو التكهن بسير المرض أو علاجه، هي بالطبع عمل مهم، غير أنه مازال بعيدا عما يجب أن يكون عليه حتى ينجح الباحثون في الجامعات وفي القطاع الخاص في التوصل إلى الأطلس الكامل للتغيرات الجينومية(15) السرطانية.
وتوضح دراسة أجراها بعض الباحثين [في جامعة جونز هوپكنز] قدرة الجينوميات الواسعة النطاق من أجل الكشف عن الخلايا السرطانية، كما توضح كيف ستكون ضخامة تعهد إنجاز أطلس جينوم سرطاني. فقد قاموا بتحديد التسلسل الجيني لنحو ثلاثة عشر ألف جينة في عينات من نسيج سرطاني أُخذت من إحدى عشرة حالة من كل من سرطان القولون والثدي. وقد أعلنوا عن وجود تغيرات طفرية مهمة في نحو مئتي جينة مختلفة. ومن المعروف أنه تم إثبات وجود علاقة بين نحو اثنتي عشرة فقط من هذه الجينات وبين هذين النوعين من السرطان (الثدي والقولون). ويتوقع معظم العلماء اكتشاف عدد من الجينات أكثر من ذلك قليلا.

الجينات والسرطان(******)
قبل أكثر من مئة عام، لاحظ البيولوجي الألمان ي<Th.بوفيري>وآخرون العلاقة بين التغيرات الجينية غير العادية والمعالم المنحرفة(16) للخلايا السرطانية. ولكن على مدى العقود القليلة الماضية بدأت تترسخ فكرة أن التغيرات الجينية هي السبب المباشر في السلوك المنحرف للخلايا السرطانية. ومنذ عام 1986 طُرحت ضرورة سلسلة جينوم بشري عادي، وذلك من أجل دراسة تغيرات الجينوم السرطاني بصورة أكثر وضوحًا. وقد تم الانتهاء من مشروع الجينوم البشري عام 2003، وسيبدأ في هذا العام مشروع أطلس الجينوم السرطاني بتجميع التغيرات الطفرية في الجينات الموجودة في ثلاثة أنواع من السرطان.

< Th.بوفيري>

1914 - 1890

أشارت دراسة التوزّع غير العادي للكروموزومات أثناء الانقسام الخلوي، إلى أنه قد يكون لهذا التوزع دور في إحداث السرطان.
من خمسينات إلى ستينات القرن الماضي

كشفت عدة أبحاث عن أن الفيروسات قد تسبب السرطان عن طريق إدخال جيناتها في الخلايا.

1960

تم اكتشاف أول خلل جيني يرتبط بنوعية معينة من السرطان، ويسمى هذا الخلل كروموزوم فيلادلفيا. وقد اكتشف في خلايا سرطان الدم المزمن الميلوگوني (النقوي المنشأ) myelogenous.
1976

اكتشف العلماء أن الجينة اللفيروسية(17) (SRC) الموجودة في الخلايا الحيوانية قد تسبب السرطان.
1979

تم اكتشاف الجينة P53 التي ثبت فيما بعد أنها أكثر الجينات المطفرة وجودا في السرطانات التي تصيب الإنسان.
1981

RAS-H هو أول أُنكوجين(18) بشري تم اكتشافه (وهي جينة تسبب التغيرات فيها الإصابة بالسرطان).
1983

من المتوقع أن التغير في عملية تمثيل الحمض النووي(19) قد يؤثر في التنشيط الجيني الموجود في الخلايا السرطانية.
1986

نادى <R.دولبيكو> فى مقالة نشرت في المجلة Science بضرورة سلسلة الجينوم البشري من أجل تقدم أبحاث السرطان.
1986

اهتمت وزارة الطاقة (في الولايات المتحدة) بسلسلة الجينوم البشري لإنجاح دراسة تأثيرات الإشعاع

1986

تم اكتشاف أول جينة مثبطة للسرطان (RB1).
1987

وجد أن الجينة المكونة من التحام الجينتين BCR و ABL بالكروموزوم فيلادلفيا تسبب سرطان الدم المزمن الميلوگوني (النقوي المنشأ) (CML).

1990

ساعد نموذج توليد السرطان عن طريق سلسلة من الخطوات، على توضيح الدور الذي تؤديه تراكمات التغيرات الجينية في عملية التحول الخلوي إلى الخباثة.

1990

بدء مشروع الجينوم البشري.

1993

بدأت المراحل التجريبية ما قبل السريرية على دواء عرف فيما بعد باسم گليفيك، وهو أول دواء تم إعداده لاستهداف مسبب جيني معروف لسرطان معين.
1999

أمكن لملامح النشاط الجيني أن تبين لأول مرة الفرق بين أنماط السرطان وأن تتنبأ بالاستجابة إلى العلاج الكيميائي للسرطان.

2001

حاز دواء گليفيك موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) الأمريكية.

2005

أعلنت المعاهد الوطنية للصحة (NIH) عن المشروع الاستطلاعي لأطلس جينوم السرطان (TCGA).

2006

أعلن المشروع الاستطلاعي TCGA عن أسماء المشتركين بالمشروع وعن ثلاثة أنواع من السرطان لسَلْسَلتها وتحليلها جينيا.

2010 - 2007

سيعمل المشروع TCGA على جمع وتحليل العينات السرطانية الواردة من البنوك (المختزنات) البيولوجية الرئيسية الخاصة بمراكز معالجة مرضى السرطان. والأركان الأساسية الأربعة للمشروع هي: المصدر الرئيسي للعينات البيولوجية، سبعة مراكز لتمييز الجينوم السرطاني، ثلاثة مراكز للسَّلْسَلة الجينية، مركز لتنسيق المعلومات. وتتعاون هذه الأركان لاختبار الطرائق والتقانات المختلفة ومن ثم لجعل المعلومات المستخلصة في نهاية المطاف في متناول المجتمع البحثي الأوسع.

كيف سيعمل؟

السرطاني " "مشنركة ضدالسرطان " 1%D9%810.gif

ومن التحديات الأساسية التي تعترض الباحثين أثناء سَلْسَلة جينومات الخلايا السرطانية هو صعوبة التمييز بين التغيرات الطفرية في العينات السرطانية المرتبطة بالسرطان والأخرى التي ليس لها علاقة بالسرطان. كما أنه قد لوحظ في دراسات سابقة للسلسلة الجينية وجود قليل من التشابه في التغيرات الطفرية الموجودة في الأنواع المختلفة من السرطانات، بل إنه لوحظ أيضا وجود بعض الاختلافات الواضحة في نمط التغيرات الطفرية في العينات المأخوذة من المصابين بنفس نوع السرطان. وقد أكدت هذه الملاحظات فكرة أن تحول خلية طبيعية إلى أخرى سرطانية هو نتاج تجمع عدة أنواع مختلفة من التغيرات الطفرية؛ ولذلك فإن الملامح الجينية المميزة لكل نوع من الأورام السرطانية قد تختلف كثيرا بين المصابين بالسرطان على مستوى الجسم الواحد أو العضو الواحد أو حتى النسيج الواحد.
ولكي نتمكن من تحديد المدى الكامل لما يأمل المشروع TCGA في إنجازه، يجب الأخذ في الاعتبار التعقيدات المكتشفة أثناء المحاولات السابقة وتصور أن يمتد العمل ليشمل أكثر من مئة نوع من السرطان. غير أن أعضاء المشروع TCGA وغيرهم من العلماء الرواد في هذا المجال من جميع أنحاء العالم، مصممون على العمل جاهدين في هذا المضمار لاعتقادهم أن الفرصة الكبرى في إنقاذ أرواح مرضى السرطان تكمن وراء كشف متاهات الجينوم السرطاني.
ومع أنه قد تنقضي عدة سنوات قبل أن يصل الباحثون في هذا المجال إلى إتمام الكتالوگ التوضيحي الكامل الذي يضم جميع التغيرات الطفرية في الجينوم البشري المسؤولة عن تحول الخلية الطبيعية إلى أخرى سرطانية، إلا أنه يمكن الاستفادة من النتائج المبدئية التي تم التوصل إليها، في تطوير أساليب علاج السرطان. فمع كل نوع جديد من السرطان تتم دراسته ضمن المشروع TCGA يكتشف الباحثون أهدافا ومميزات جديدة للجينوم تتيح لهم الفرصة لتطوير أساليب علاجية أكثر ملاءمة للسرطان.
تأليف أطلس ضخم(*******)
أثبتت الخطة المرحلية نجاحها في بداية مشروع الجينوم البشري، وقد تركزت في اختبار البروتوكولات والتقانات قبل التدرج في الوصول إلى «إنتاج» سلسلة دَنَوية كاملة(20). وبالمثل، بدأ المشروع TCGA بعمل دراسة مبدئية لتطوير واختبار الإطار العلمي المطلوب للوصول إلى المسح الكامل للجينوم وعمل خارطة تضم جميع التغيرات غير العادية في الجينوم والمتعلقة بحدوث السرطان.
وفي عام 2006، قام كل من المعهد الوطني للأورام والمعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري باختيار الفرق العلمية والإمكانات التي ستسهم في دراسة الأنواع المختلفة للسرطان، وذلك من خلال هذا المشروع المبدئي. وفي خلال الثلاث سنوات المقبلة سيقوم المعهدان المذكوران بتخصيص مئة مليون دولار لتأليف أطلس يضم التقديرات الجينية في ثلاثة أنواع من السرطان، وهي سرطانات المخ والرئة والمبيض. ولقد تم اختيار هذه الأنواع الثلاثة للسرطان لعدة أسباب، منها أنه يمكن اعتبارها مثالا عياريا لإمكانية تعميم هذا المشروع على أكبر عدد من الأنواع السرطانية. وبالفعل، إذا نجحت هذه المرحلة التجريبية في تحقيق أهدافها عندئذ فقط يستطيع المعهد الوطني للأورام المضي قدما في تنفيذ مشروع إصدار أطلس كامل للسرطان.
ويقدر عدد الحالات المصابة بالأنواع الثلاثة للسرطان التي تم اختبارها في هذه المرحلة التجريبية بأكثر من 210000 حالة سنويا بالولايات المتحدة الأمريكية، والتي تسببت في وفاة 91000 حالة عام 2006. وطبقا للقواعد العلمية والتقنية والأخلاقية المتبعة في أخذ العينات بالنسبة إلى هذه الأنواع الثلاثة من السرطان، قامت المعاهد العلمية المعنية بالإعلان عن تحديد ثلاثة بنوك بيولوجية(21) للتزويد بتلك العينات وبأية عينات سرطانية جديدة في حالة الحاجة إليها، وللتزويد أيضا بأجزاء من النسيج الطبيعي المجاور للورم مأخوذة من نفس المرضى، وذلك للمقارنة. وتقوم هذه المجمعات البيولوجية، بإرسال العينات المعنية إلى المصدر الرئيسي للعينات البيولوجية، وهو واحد من المكونات الأساسية الأربعة للمشروع الاستطلاعي(22) TCGA.
وتمثل مراكز تمييز الجينوم السرطاني وCGCC ومراكز سَلْسَلة الجينوم ومراكز تنسيق المعلومات المكونات الأساسية الأخرى للمشروع (انظر الشكل في أسفل يسار هذه الصفحة). وتتعاون هذه المجموعات جميعها وتتبادل المعلومات بجدية تامة. وبالتحديد تقوم مراكز تمييز الجينوم السرطاني السبعة باستخدام عدد كبير ومتنوع من التقانات لدراسة مستويات الأنشطة المختلفة للجينات في العينات السرطانية لاكتشاف وحصر التغيرات الجينية ـ على نطاق واسع ـ التي تسهم في تطور السرطان. وتشمل هذه التغيرات إعادة ترتيب الكروموزومات (الصِّبغيّات) والتغيرات في أعداد النسخ الجينية والتغيرات الإپيجينية(23) epigenetic، وهي التغيرات الكيميائية في شريط الدنا(24) التي من شأنها توقيف أو إعادة النشاط الجيني من دون تغير فعلي للتسلسل الجيني للحمض النووي(25).
وتصبح الجينات وغيرها من مناطق الكروموزومات المهمة، المحددة من قبل مراكز تمييز الجينوم السرطاني، أهدافا لسَلْسَلة الجينوم من قبل المراكز الثلاثة لسلسلة الجينوم. كما أن العائلات الجينية المتوقع ثبوت أهميتها في السرطان، مثل التي تكوّد (26) الإنزيمات المعنية بالتحكم في الدورة الخلوية والمسماة تيروسين كيناز tyrosine kinases والفسفاتاز phosphatases، ستتم سَلْسَلتها لتحديد مواضع الطفرات الجينية وغيرها من التغيرات على نطاق ضيق في كودها الدَّنَوي DNA code. وحاليا نتوقع أن سلسلة نحو 2000 جينة ـ في كل واحدة منها نحو 1500 عينة سرطانية ـ ستتم في هذا المشروع الاستطلاعي. وبالطبع فإن تحديد العدد المضبوط يتوقف على العينات التي يمكن الحصول عليها وما سيتم اكتشافه عن هذه العينات من قبل مراكز تمييز الجينوم السرطاني.
ومن المتوقع أن كلا من مجموعتي التسلسل الجيني والتمييز الجيني واللتين كان من بين أعضائهما كثيرون ممن شاركوا فى مشروع الجينوم البشري، ستواجه تعقيدات أكثر بكثير مما ستواجهه في دنا DNA الخلايا العادية، حيث تصبح أكثر عرضة لمعدل أكبر من التطفر، نتيجة للقصور الذي يحدث لها في خاصيتي التحكم الذاتي وآلية الإصلاح الذاتي. لذا فالبناء الجينومي لكل خلية يمكن أن يختلف كثيرا في الورم الواحد، ويصبح من المهم أن تقوم المجموعات البحثية بتطوير أساليب قاطعة لتمييز فعلي بين «إشارة» لطفرة مهمة ممكنة بيولوجيا وبين «ضجيج» طفرات الخلفية العالية المعدل الملاحظ في كثير من الأورام السرطانية. كما أن الأورام السرطانية تحتوي دائما تقريبا على خلايا غير سرطانية قد تخفف dilute العينة. وإذا كان دنا الورم المراد سَلْسلته كثير التباين، فإن بعض الطفرات المهمة قد تُغفل.

حان وقت الانتقال من الجينوم إلى السرطان(********)
<R.دولبيكو>
في عام1986، عندما اقترحت مشروعًا جديدًا لتحديد جميع الجينات البشرية، كان أحد أهدافي هو إيجاد الجينات المسببة للسرطان وكان ذلك بمثابة مغامرة أَمِلت أن تؤدي إلى اكتشاف تقنيات جديدة للبحث في مجال السرطان، وفي نهاية المطاف لاكتشاف وسائل علاج جديدة فعالة. وبالفعل أثمر المشروع الأساسي للجينوم البشري عن اكتشاف جينات لها علاقة بأمراض عديدة، منها السرطان. فضلا عن ذلك، طُبقت عملية سَلسلة الجينوم على كائنات حية غير الإنسان، ابتداء من البكتيرات(27)إلى الشامپنزي، وقد دللت على وحدة الحياة(28) بأن كشفت عن مدى ما يشترك فيه العديد من جينات كائنات حية متباعدة.
ينتج السرطان من الفقدان التدريجي لعملية التحكم الذاتي الخلوي.

ومن خلال هذا العمل زودتنا التقانات الجديدة بكثير من التفاصيل لفهم أفضل للسيرورات المعقدة التي تُنشئ وفقها الجيناتُ جزيئاتٍ فعالة. ونتيجة مهمة لهذا البحث، هي إدراك أن الجينات لا تعمل وحدها، بل من خلال شبكة واسعة من النشاط داخل الخلايا؛ وإن أي تغير في عمل واحدة من هذه الجينات يحدث تغيرات في أداء العديد من الجينات والپروتينات التي تؤثر في إعالة الخلايا لذاتها.
ومن المعروف أن تحول الخلية العادية إلى أخرى سرطانية يكون نتيجة فقد تدريجي للتحكم الذاتي الخلوي(29) بسبب التغيرات الفيزيائية أو الطفرية، أو في بعض الجينات بسبب التغير الذي يحدث في العديد من الجينات الأخرى المتحكمة في نشاط الخلية، وبذلك يمكن تحديد مسؤولية جينات بعينها عن بدء الإصابة بالسرطان؛ ومن ثم يمكن اعتبار هذه الجينات أهدافًا لإيجاد وسائل علاجية جديدة. ولحدوث الحالات السرطانية المتقدمة (مثل الانتكاسات الحادة لسرطان الدم الميلودي(30) المزمن والحالات السرطانية الأخرى المنتشرة)، لا بد من مشاركة العديد من الجينات الأخرى؛ وأكثرها مازال غير معروف حتى الآن.
على أن هناك ظاهرة استثنائية تم اكتشافها حديثا، حيث تتسبب التغيرات الطفرية في الجينوم الخلوي فى إيقاف نشاط الأُنكوجين، مما يؤدي إلى انتحار الخلية من خلال عملية موت منظمة تُسمى أپوپتوسيسapoptosis. ولكن مدى شيوع هذه الظاهرة مازال مجهولا. وللإجابة عن هذه الأسئلة لابد من أن يكون لدينا سجل كامل بالتغيرات في تكوين ونشاط الجينات وبعض المكونات الخلوية الأخرى المتسببة في غياب الانتظام في الخلايا السرطانية. وهذا هدف آخر يجب تحقيقه مستقبلا.
وعلى الطريق لتحقيق هذا الهدف يمكن البحث في دور الخلايا الجذعية فى السرطان. فقد لوحظ بعض أوجه الشبه بين سلوك الخلايا الجذعية والخلايا السرطانية. فكلتا الخليتين تظهران قدرة لامحدودة على الانقسام، ولكلتيهما حساسية عالية للبيئة الخلوية(31)، كما أنهما تحتويان على الجينات المنشطة نفسها.
لقد أتاحت الجينوميةgenomics تبصرات حول الآليات التي تتحول بواسطتها الخلايا العادية إلى أخرى سرطانية، وإن ظلت الصورة غير واضحة تماما حتى الآن. وقد حان الوقت لتجنيد كافة الإمكانات الحديثة المتوافرة في الجينومية والبيولوجيا الجزيئية للحصول على سجل شامل بالفعل للجينات المتسببة في الإصابة بالسرطان، وهذا هو ما يهدف إليه مشروع أطلس الجينوم السرطاني.
من الممكن للتصاميم الجديدة للمركبات أن تؤدي، في نهاية المطاف، إلى تخفيض استهلاك الطاقة في وسائل النقل في الولايات المتحدة، ولكن ذلك لن يقد محلا سريعا. وتبين التقديرات أدناه، والمقتبسة من مختبر المعهد MIT للطاقة والبيئة، الفترات الزمنية اللازمة لكي يكون للتقانات الجديدة أثر ملموس.
المؤلف
Renato Dulbeco
هو رئيس شرفي لمعهد سولك Salk للدراسات البيولوجية، وحائز على جائزة نوبل بالمشاركة عام 1975 في علم وظائف الأعضاء (الفيزيولوجيا)، لاكتشافاته المتعلقة بالتفاعل بين الفيروسات السرطانية والمادة الجينية للخلية.
وتبعا لتوجهات مشروع الجينوم البشري وغيره من الأبحاث الطبية الحديثة الخاصة بالجينات سيتم وضع نتائج هذه الأبحاث جميعها في متناول القائمين بالأبحاث في هذا المضمار. ولزيادة فائدة هذه النتائج لكل من الباحثين الأكاديميين والسريريين (الإكلينيكيين) وبالطبع لكل مسؤولي الرعاية الصحية، سيقوم المشروع TCGA بربط بيانات السَّلْسلة والتحليلات الجينومية بمعلومات حول الصفات المشاهدة والمميزة للورم السرطاني الأصلي، وكذلك المصير السريري للمريض صاحب العينة. هذا وإن تطوير جميع أدوات المعلوماتية البيولوجية bioinformatic لجمع ومكاملة وتحليل الكم الهائل من البيانات، مع الحفاظ على سرية المعلومات الخاصة بالمرضى، هو أيضا عقبة أخرى يجب تخطيها لتتحول رؤيتنا إلى واقع حقيقي.
مجال مجهول المسالك(*********)
إن الطريق إلى تحقيق ما نهدف إليه في هذا المجال محفوف بالتحديات العلمية والتقانية والتغيرات السياسية ـ بعضها مازال غير معروف بعد. ومن بين التساؤلات المطلوب الإجابة عنها: هل التقانات الجديدة لسَلْسلة الجينوم ستحقق الهدف منها في الوقت المطلوب بحيث يكون المجهود المبذول ذا قيمة اقتصادية؟ وكم من الوقت ستستغرقه عملية تطوير الإمكانات المتوافرة وتطبيقها بصورة منظمة لاكتشاف التغيرات الإپيجينية epigenetic، وكذلك التغيرات الجينومية الواسعة النطاق المرتبطة بالسرطان، وبخاصة تلك المتعلقة بانتقال المرض metastasis؟ وكيف يمكننا تسخير قوة البيولوجيا الحاسوبية computational biology لتكوين بوابات portals إلى قاعدتها البيانية، بحيث يمكن أن يستفيد منها البيولوجيون الأكاديميون والباحثون السريريون وكذلك المسؤولون عن الصحة في الصفوف الأمامية؟ كيف يمكننا موازنة حقوق الملكية الفكرية بحيث تؤدي إلى ترقية البحث الأكاديمي وتطوير طرق العلاج؟ ومتى سيتمكن الكونگرس من سنِّ قانون ضد التمييز الجيني(32)، بحيث سيكون للمعلومات المكتسبة عبر المشروع TCGA أكبر قدر من التأثير الإيجابي في صحة الأمريكيين؟ وتستمر قائمة التساؤلات.

استهداف التغيرات الجينية في السرطان(**********)
ستقوم مجموعات البحث الاستكشافي (TCGA) بفحص الحمض النووي (الدنا) لألف وخمسمئة عينة سرطانية من مرضى سرطانات الرئة والمبيض والمخ، وذلك لكشف التغيرات الجينية. ويتوقع سَلْسَلة جينية لما يقرب من ألفين جينة مريبة في كل عينة لتحديد تغيرات طفرية معينة. وسيتم عمل قائمة بالجينات المستهدفة في كل نوع من هذه السرطانات. وفي الأغلب، ستقوم بتحديد هذه الجينات معاهد تمييز الجينوم البشري (C.G.Ch) من العينات التي لديها، وستضم القائمة أيضا الجينات المرتبطة بالسرطان والتي سبق تعرفها.

من اليسار إلى اليمين: سرطان الأرومات الدبقية gliblastoma

(ويحدث غالبا في المخ عند البالغين)،
سرطان الرئة، سرطان المبيض

أمثلة المجموعات الجينية
في بعض عينات أورام المخ، يكون التكويد الجيني gene encoding للپروتين داخل الخلايا intracellular (NF-KAPA B) أنشط كثيرا مما هو في نسيج مخي عادي.
جينات مصنفة من قبل المعاهد TCGA بأن الخلل فيها يكمن في تكوينها أو النشاط في عدد كبير من العينات السرطانية.
جينات مستقبلة عامل نمو: HER2 (سرطانا الثدي والرئة)، EGFR (سرطانا الرئة والقولون).
جينات پروتين مؤشرة: BCR-ABL (سرطان الدم الميلوگوني المزمن)، RAS (في كثير من السرطانات)، B-RAF (سرطان الجلد).
مُنَظمات regulators موت الخلية: BCL-3 (الأورام الليمفاوية).
أنكوجينات (جينات ورمية) معروفة جيدا (جينات تتسبب زيادة نشاطها أو تغيراتها في السرطان).
متحكمات في الانقسام الخلوي: RB1 (ورم العين رُتينوبلاستوما).
المصححات الدَّنَوية DNA repaires: HNPCC(سرطانا القولون والرحم).
مُحَضضات promoters الانتحار: P53 (سرطانات الرئة والقولون والثدي والمخ).
كابتات suppresors للأورام معروفة جيدا (وهي جينات تحمي الخلايا من التحول السرطاني، إلا إذا فقدت هذه الخاصية نتيجة تغيرات طفرية).
إن الأنكوجينات (الجينات الورمية) HER2 و EGFR هي جزء من عامل النمو البشروي epidermal مستقبل مؤشر المسار،
الذي يحتوي على الأقل على 6 جينات أخرى يُظن أنها تؤدي دورا محوريا في تطور السرطان.
جينات متعلقة بأنكوجينات (جينات ورمية) معروفة وبجينات كابتة للأورام، وذلك بالتشابه أو الاشتراك في المسارات الخلوية.

ولتجنب التوقعات الخاطئة، لابد من الوضوح بخصوص التساؤلات التي لا يمكن لهذا المشروع أن يجيب عنها. فمع أن المشروع TCGA يُعد مصدرا مهما لنطاق واسع من الاستكشافات البيولوجية، إلا أنه مجرد قاعدة للبحث المستقبلي في السرطان، وهذا البحث مازال غير مكتمل. وباستعراض العدد الكبير من المواقع الشاغرة على خارطة المعلومات الجينية الحالية حول السرطان، فإن توقع ملء هذه الشواغر أمر مبهج ولكنه محبط في الوقت نفسه. فالعلماء والجمهور في حاجة ماسة إلى معرفة غير قابلة للشك أن هذا الاقتحام غير المسبوق في مجال عمل خارطة جزيئية يتطلب سنوات عديدة من العمل الشاق والحلول الإبداعية للعديد من المشكلات من قبل الآلاف من العلماء من مختلف المجالات العلمية.
فحتى اليوم، مازالت الرؤية غير واضحة تماما بخصوص ما ستسفر عنه جميع هذه الأبحاث. ومن أجل مرضى السرطان ومن سوف يصابون به، نأمل أن يفوق ما ستحققه الأبحاث البيولوجية من إنجازات حول السرطان، خلال القرن الحادي والعشرين، جميع توقعات وأحلام <ريناتو دولبّيكو>.
المؤلفان
Francis S. Collins - Anna D. Barker
هما رائدا مشروع أطلس الجينوم السرطاني.<كولينز> هو مدير المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري، وقد استطاع بفضل إدارته لهذا المشروع إتمام السلسلة الجينية للحمض النووي (DNA) للإنسان. و<باركر> هي رئيس هذا المعهد، وكانت ترأس أيضًا فريق الأبحاث الخاصة بتطوير الدواء والتقنيات البيولوجية في القطاعين العام والخاص، من أجل مكافحة السرطان.[/frame]

كتبت : || (أفنان) l|

أختي الكريمة
جزاك الله خيرالجزاء
مشاركة رائعة وهامة
أستفدت منها كثيراً سلمت يمينك
جعل الله مانقلتِ وكتبتِ في ميزان حسناتك

اللهمَّ اشف مرضانا ومرضى المسلمين
اللهم انَّا ندعوك بأسمائك الحسنى وصفاتك العلى وبأسمك الأعظم الذي اذا دُعيت به اجبت
أن تشفي كل مريض من المسلمين وأن تسكن ألم كل من ألم وأن تلبسهم لباس الصحة
والعافية التامـــة إنك على كل شيء قدير